Peranan variasi genetik dan disfungsi rintangan usus dalam pesakit penyakit radang usus yang dirawat dengan Vedolizumab.

Abstract

Rawatan anti-integrin merupakan salah satu rawatan pilihan untuk penyakit radang usus (IBD). Vedolizumab (VDZ) merupakan antibodi monoklonal IgG1 yang dihumanisasikan yang bertindak menghalang lekatan leukosit kepada endotelium dengan mensasar terhadap integrin-a4ẞ7. Pada masa ini, sebilangan besar pesakit IBD sedang menerima terapi VDZ secara intensif, namun tidak semua daripada mereka menunjukkan peningkatan terapeutik yang ketara. Peratusan tinggi rintangan terhadap terapi VDZ mungkin disebabkan oleh disfungsi rintangan usus. Kajian ini bertujuan untuk menyiasat peranan rintangan usus pada pesakit IBD yang menerima terapi VDZ. Satu kajian kohort prospektif telah dijalankan di Pusat Perubatan Universiti Kebangsaan Malaysia di Kuala Lumpur terhadap pesakit IBD yang menerima terapi VDZ dipantau, dengan pemeriksaan endoskopi yang konsisten dalam tempoh tiga dan enam bulan. Biopsi kolon telah diambil daripada 25 pesakit IBD (14 kolitis ulseratif (UC), 11 penyakit Crohn (CD)), dengan penambahan sampel pada tempoh tiga dan enam bulan selepas rawatan daripada 11 pesakit (termasuk responden dan bukan responden), dengan sepuluh individu dengan mukosa usus yang sihat sebagai kumpulan kawalan Berdasarkan statistik demografi, 44% daripada pesakit berbangsa India, diikuti dengan 28% Melayu dan 28% Cina Analisis qPCR gen rintangan usus menunjukkan individu yang memberikan respons secara efektif kepada rawatan VDZ menunjukkan peningkatan 5.94 kali ganda dalam ekspresi CLDN8 berbanding dengan kumpulan kawalan (p < 0.05). Sebaliknya, pesakit yang tidak memberi respons menunjukkan penurunan signifikan ekspresi CLDN8 sebanyak 0.18 kali ganda berbanding dengan kumpulan kawalan (p < 0.05). Walau bagaimanapun, tidak ada perbezaan yang signifikan secara statistik dalam ekspresi MUC1 dan OCLN antara semua kumpulan dengan kumpulan kawalan. Kajian perubahan ultrastruktur kompleks sambungan apical mendedahkan bahawa lebar jurang persimpangan ketat (TJ) dan persimpangan jarak (GJ) adalah lebih luas secara signifikan dalam pesakit yang tidak memberi respons pada 462.67 nm dan 603 nm masing-masing, berbanding dengan pesakit memberi respons pada 325.67 nm dan 365 nm masing-masing (p<0.05). Kajian mendapati keluasan desmosom tidak berbeza secara signifikan di antara semua kumpulan. Penjujukan sasaran mendapati jumlah keseluruhan mutasi di 51 kawasan intron, 7 ekson, dan 40 kawasan tidak translasi (UTR) di dalam semua sampel. Mutasi frameshift jarang dikesan, tetapi mutasi missense dan sinonim menunjukkan taburan yang hampir sama antara pra-rawatan VDZ dan pos-rawatan VDZ. Walau bagaimanapun, pesakit yang tidak memberi respons VDZ mempunyai mutasi sinonim pada dua lokus gen CLDN2 (rs762830328 dan rs368168388). Kajian kebolehtelapan rintangan usus melalui analisis ujian rintangan menunjukkan kepekatan zarah nano perak yang melepasi rintangan usus adalah lebih tinggi secara signifikan dalam tempoh 24 jam dan 48 jam pada pesakit tidak memberi respons VDZ selepas rawatan berbanding kumpulan sebelum rawatan dan kumpulan kawalan (p < 0.05). Ini menunjukkan kehadiran kebocoran usus pada pesakit ini. Secara keseluruhan, kajian ini berjaya menunjukkan bahawa tindak balas suboptimal yang diperhatikan terhadap VDZ mungkin berkait rapat dengan disfungsi rintangan usus. Perkaitan ini disahkan oleh perubahan dalam ekspresi gen utama rintangan usus, perubahan ultrastruktur yang nyata, dan bukti rintangan usus yang terjejas.