Sintesis dan penilaian mekanisme ketoksikan sebatian baharu organostanum (IV) N-alkil-n benzilditiokarbamat terhadap sel karsinoma paru - paru manusia (A549)

Abstract

Rawatan piawai kanser paru-paru menggunakan cisplatin sering dikaitkan dengan kesan sampingan dan kerintangan ubatan. Organostanum(IV) ditiokarbamat telah dikenalpasti sebagai agen altematif yang berpotensi sebagai antikanser, namun kajian terperinci mengenai mekanisme kematian sel yang diaruh oleh sebatian ini masih terhad. Fasa 1 telah dijalankan untuk mensintesis dan mencirikan sebatian. Dalam fasa ini, sembilan sebatian baharu organostanum(IV) V-alkil-V-ben/ilditiokarbamat telah berjaya disintesis menggunakan kaedah in sitn dengan formula molekul RnSn[S2CN(L)]4-n. (L= CH3(CeH5) bagi n=2, R=CH3(1), C4H9 (2), C6H5(3); n=3, R= C6Hn(4), C6H5(5); L= CH2CR3(C6H5) bagi n=2, R=CH3(6), CeH5(7); n=3, R= C6Hn(8), CeH5(9)). Peratusan hasil sintesis adalah memuaskan, iaitu antara 32%-89%. Sebatian ini dicirikan menggunakan analisis unsur (C, H, N, S), spektroskopi inframerah Transformasi Fourier (FT-IR) dan spektroskopi resonans magnetik nukleus (RMN) sebelum digunakan dalam kajian sitotoksisiti dan mekanistik untuk menentukan potensinya sebagai agen antikanser paru-paru. Analisis FT-IR menunjukkan kehadiran jalur tioureida ntr****Ni pada 1475-1497 crn 1 dan jalur n(C****S) pada 950-1001 cm_1, manakala spektrum 13C RMN menunjukkan isyarat padajulat 5 197- 201 ppm yang menandakan kehadiran kumpulan tioureida (-NCS2). Analisis hablur tunggal sinar-X mendedahkan mod pengkoordinatan anisobidentat ligan terhadap atom Sn(IV) dengan geometri struktur antara trigonal bipiramid terherot, trapezoidalbipiramid terherot hingga pentagonal bipiramrd terherot. Dalam fasa kedua, kajian diteruskan untuk mengenalpask potensi sitotoksisiti dan mekanisme tindakan sebatian-sebatian tersebut sebagai -agen antikanser paru-paru. Ujian sitotoksisiti menggunakan asai 3-(4,5-dirp.etiltiazo!-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromida (MTT) menunjukkan bahawa tujuh daripada sembilan sebatian memiliki kesan sitotoksik yang kuat terhadap sel kanser paru-paru manusia (A549), dengan nilai ICso antara 0.52-3.9 pM selepas 24ljam rawatan. Kesemua sebatian ni mengaruh apoptosis dengan menghasilkan sel apoptotik sebanyak 37%-91%, yang dinilai melalui ujian Annexin V-FITC/PI. Sebatian difenilstanum(IV) V-metil-Vbenzilditiokarbamat (sebatian 3) menunjukkan aktiviti yang paling baik terhadap sel A549 dengan nilai ICso 1.86 pM dan menghasilkan apoptosis sebanyak 60%. Sebatian ini juga bersifat selektif terhadap sel kanser dengan indeks pemilihan (SI) > 6 apabila dibandingkan dengan sel Hbroblas normal paru-paru manusia (MRC-5). Fasa ketiga pula melibatkan analisis mekanisme tindakan kematian sel melalui apoptosis aruhan sebatian 3. Ujian pewamaan tetrametilrodamina etil ester (TMRE) dan dihidroetidium (DHE), asai V-asetil-/.-sisteina (NAC), asai komet beralkali dan asai pengaktifan caspase (-8, -9, -3) menunjukkan bahawa sebatian ini mengaktifkan laluan apoptosis intrinsik melalui kerosakan DNA, diikuti oleh penurunan potensi membran mitokondria (A\|/m) dan penghasilan spesies oksigen teraktif (ROS) yang berlebihan. Peranan tekanan oksidatif disahkan apabila rawatan sel dengan NAC mengurangkan apoptosis secara signillkan (p < 0.05). Pengaktifan caspase-9 dan caspase-3 juga mengesahkan laluan apoptosis intrinsik bersandar mitokondria. Kesimpulannya, kebanyakan sebatian organostanum(IV) V-alkil-Vbenzilditiokarbamat berpotensi sebagai agen antikanser dengan sebatian 3 menunjukkan kesan terbaik, berkemungkinan disebabkan oleh struktumyayang unik dan kehadiran dua kumpulan fenil. Kajian lanjutan diperlukan untuk memahami peranan gen dan protein dalam mekanisme ketoksikan sebatian ini bagi menghasilkan agen antikanser yang lebih berkesan.