Pencirian perubahan jujukan gen dalam kanser endometrium endometrioid dengan reseptor estrogen positif dan reseptor estrogen negatif

Abstract

Kanser endometrioid endometrium (EEC) merupakan kanser endometrium paling lazim dan boleh dibahagikan kepada subjenis reseptor estrogen positif (ER positif) dan reseptor estrogen negatif (ER negatif). Berbeza dengan kanser payudara, peranan ER dalam EEC masih belum jelas. Walaubagaimanapun, paras ER yang lebih tinggi meramalkan kelangsungan hidup yang baik. Lanskap mutasi kanser dibuktikan mampu membantu dalam pemilihan rawatan, namun spektrum mutasi gen kedua-dua subjenis EEC kurang diketahui. Kajian ini bertujuan untuk menyiasat profil mutasi gen dalam subjenis ER positif dan ER negatif serta penglibatannya dalam karsinogenesis EEC berkaitan estrogen. Penjujukan sasaran melibatkan 409 gen berkaitan kanser menggunakan Ion Ampliseq™ Comprehensive Cancer Panel dijalankan ke atas 10 tisu endometrium normal dan 19 EEC yang telah disahkan status histologi ER. Keputusan penjujukan dianalisa menggunakan Torrent Suite, dianotasi menggunakan ANNOVAR dan divalidasi menggunakan penjujukan Sanger. Sebanyak 732 varian dari 270 gen telah dikenalpasti terlibat dalam subjenis ER positif manakala sebanyak 458 varian dari 211 gen telah dikenalpasti terlibat dalam subjenis ER negatif. Antara gen yang terlibat dalam kanser endometrium, perubahan jujukan PTEN paling kerap ditemui dalam subjenis ER positif (64%, n=11), manakala perubahan jujukan PI3KCA dan ARID1A paling lazim dikenalpasti dalam subjenis ER negatif EEC (50%, n=8). Apabila penelitian difokus kepada gen berkaitan laluan isyarat reseptor estrogen, perubahan WHSC1 (27%, n=11) di kalangan subjenis ER positif EEC dikenalpasti untuk analisis lanjutan. WHSC1 bertanggungjawab mengawalatur serta bertindak sebagai pengaktif bersama reseptor estrogen, menjadikannya sasaran relevan untuk kajian ini. Pencirian fungsian mutasi pada domain SET (p.R1126H) dan PHDV (p.L1268P) menunjukkan peningkatan signifikan dari segi kehidupan sel, proliferasi, migrasi, serta potensi klonogenik dalam sel selanjar kanser ECC-1, sejajar dengan ciri-ciri yang dipamerkan oleh mutasi pemerolehan fungsi. Mutasi p.L1268P berpotensi meningkatkan pengaktifan laluan isyarat reseptor estrogen serta sensitif terhadap rawatan fulvestrant. Penjujukan generasi baru mendedahkan spektrum mutasi subjenis ER positif dan ER negatif EEC yang boleh membawa kepada pemahaman mekanisme biologi kanser endometrium, seterusnya menambahbaik pencegahan, pengesanan awal dan rawatan.