1. UKM Learning and Research Repository
2. PHD Thesis / Tesis PHD
3. Faculty of Pharmacy / Fakulti Farmasi

Title:	Rekabentuk, sintesis dan kajian komputer terbitan kurkumin tidak simetri yang berpotensi sebagai agen anti-inflamasi
Authors:	Mohd Fadhlizil Fasihi bin Mohd Aluwi (P68262)
Supervisor:	Lam Kok Wai, Dr.
Keywords:	Kurkumin Bioketersediaan Farmakokinetik Fisiologi Dissertations, Academic -- Malaysia
Issue Date:	21-Jun-2017
Description:	Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, kurkumin telah menjadi tarikan kepada komuniti saintifik ekoran daripada profil biologinya yang menarik dan juga keselamatan penggunaan yang baik walaupun pada dos yang tinggi. Walaubagaimanapun, perkembangan penggunaan kurkumin dalam aplikasi terapeutik terhalang disebabkan oleh bioketersediaan dan farmakokinetik yang rendah dalam media fisiologi. Untuk mengatasi masalah tersebut, pelbagai perhubungan struktur-aktiviti (SAR) dan pengoptimuman molekul telah dilaporkan. Dalam bahagian pertama, beberapa modifikasi kimia yang rasional keatas kurkumin telah dijalankan dan interaksi penting sebatian tersebut dengan beberapa sasaran protein yang dijumpai dalam jalur prostanoid telah dijelaskan menggunakan pendekatan dok. Secara umumnya, sintesis terbitan monokarbonil telah dijalankan melalui beberapa tindakbalas kimia termasuk perlindungan kumpulan hidroksi, pengalkilan, Suzuki coupling dan kondensasi Claisen-Schmidt. Seterusnya, kesan terbitan yang disintesis terhadap penghasilan prostaglandin E2 (PGE2) dalam sel makrofaj RAW 264.7 dan U937 telah diuji. Sebatian 4.6, khususnya, mempunyai kesan perencatan yang kuat keatas penghasilan PGE2 dalam kedua-dua sel dengan nilai IC50 4.86 μM (RAW264.7) dan 1.65 μM (U937). Kajian SAR mendapati bahawa kehadiran gelang vanilin dalam sistem adalah amat penting apabila 4.12 berjaya menurunkan tahap PGE2 secara signifikan dengan nilai IC50 0.78 μM (RAW264.7) dan 0.95 μM (U937). Didalam kajian yang seterusnya, satu siri terbitan kurkumin dikarbonil telah disintesis melalui tindakbalas pengesteran fenol, penyusunan Baker-Venkataraman, Stork enamina, formasi kompleks-boron dan kondensasi Claisen-Schmidt. Kajian SAR mendapati bahawa pemanjangan penyambung diketon adalah kurang baik terhadap aktiviti dalam makrofaj RAW 264.7 yang teraruh oleh lipopolisakarida (LPS). Di samping itu, pemasangan moieti sikloheksanon yang pegun dalam penyambung β-diketon berjaya meningkatkan kestabilan dan aktiviti perencatan PGE2 sebatian tersebut. Sebagai contoh, sebatian 5.11 mempamerkan nilai IC50 0.871 μM manakala tiada kesan ketoksikan pada sel walaupun diuji pada kepekatan yang tinggi, iaitu 25 μM. Sebatian tersebut tidak memberi kesan keatas aktiviti siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2), tetapi menurunkan regulasi ekspresi mRNA COX-2 bergantung kepada kepekatan yang digunakan. Ini menunjukkan bahawa 5.11 berkemungkinan mensasarkan jalur isyarat transduksi mitogen teraktif protein kinase (MAPK). 5.11 tidak menunjukkan sebarang kesan terhadap ekspresi MAPK konvensional, walaubagaimanapun, data yang diperoleh mencadangkan bahawa 5.11 boleh mengganggu pengfosforilan dan pengaktifan protein terutama c-Jun N-terminal kinase (JNK). Simulasi dinamik molekul telah dijalankan keatas isyarat-teregulasi kinase luar sel (ERK), JNK dan perencat faktor nuklear kappa-β kinase (IKK-β), dimana protein tersebut juga memainkan peranan penting dalam ekspresi COX-2. Simulasi molekul dinamik telah dijalankan keatas ERK, JNK2 dan IKK-β, dimana enzim-enzim tersebut juga memainkan peranan penting dalam ekspresi COX-2. Akhir sekali, kebarangkalian terbitan pirazolokurkumin baru sebagai perencat mikrosomal prostaglandin E2 sintase-1 (mPGES-1) yang novel telah diterokai. Sebatian 6.32 menunjukkan kesan perencatan yang sederhana iaitu 37% dan 43% masing-masing pada kepekatan 1 μM dan 10 μM terhadap aktiviti bebas-sel mPGES-1. Sebatian ini telah dikenalpasti sebagai sebatian pelopor yang berpotensi yang boleh mensasarkan aktiviti mPGES-1 secara khusus. Kesimpulannya, rekabentuk berasaskan ligan dan sintesis yang ekstensif telah dijalankan dalam kajian ini, membawa kepada penemuan sebatian yang baru dan novel yang boleh mengurangkan penghasilan PGE2 dalam sel makrofaj yang diaktifkan oleh LPS/IFN-γ.,Ijazah Doktor Falsafah
Pages:	269
Call Number:	QV20.5.M697r 2017 9
Publisher:	UKM, Kuala Lumpur
Appears in Collections:	Faculty of Pharmacy / Fakulti Farmasi

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.