Peranan laluan isyarat α1nAChR-ERK dalam pembentukan matriks metalloproteinase dalam kalangan perokok lelaki dengan sindrom koronari akut

Abstract

Sindrom koronari akut (ACS) merupakan manifestasi klinikal penyakit arteri koronari (CAD) yang kritikal berpunca daripada kepecahan plak aterosklerotik tidak stabil yang menyebabkan arteri koronari menjadi sempit dan mengurangkan bekalan darah ke miokardium. Merokok meningkatkan risiko ACS melalui pengaktifan enzim matriks metalloproteinase (MMP) yang mendegradasi lapisan fibrosa plak, manakala perencat tisu metalloproteinase (TIMP) berperanan menentang aktiviti tersebut. Walau bagaimanapun, mekanisme molekul yang mengaitkan tabiat merokok dengan peningkatan MMP dalam ACS masih belum difahami sepenuhnya. Kajian ini bertujuan mengkaji peranan laluan isyarat ⍺1nAChR–ERK terhadap pembentukan MMP dalam tisu plak aterosklerotik dan sel mononuklear darah periferi (PBMC) pesakit CAD. Sebanyak 41 tisu plak aterosklerotik diperoleh daripada subjek yang meninggal akibat CAD (26 perokok, 15 bukan perokok), manakala 180 subjek klinikal direkrut [n = 30 setiap kumpulan: ACS, sindrom koronari kronik (CCS) dan Kawalan; perokok dan bukan perokok]. Ekspresi gen ⍺1nAChR, ERK 1/2 dan c-FOS dianalisis menggunakan RT-qPCR, manakala paras protein MMP-2, MMP-9 dan TIMP 3 ditentukan melalui ELISA. Skor Gensini diperoleh daripada penemuan angiogram, manakala parameter fungsi jantung [pecahan ejeksi ventrikel kiri (LVEF), halaju E, nisbah E/A, purata nisbah E/e’, dan masa nyahpecutan gelombang E (EDT)] ditentukan melalui ekokardiografi. Keputusan menunjukkan ekspresi ERK 1/2 dan c-FOS adalah lebih tinggi (1.671 kali ganda dan 1.327 kali ganda) dalam tisu plak aterosklerotik perokok berbanding bukan perokok (p<0.05), manakala ⍺1nAChR tidak berubah. Dalam PBMC, ⍺1nAChR adalah lebih tinggi (1.383 kali ganda, p<0.05) dalam CCS perokok, manakala ERK 1/2 adalah lebih tinggi (1.355 kali ganda, p<0.001) dalam ACS perokok berbanding CCS bukan perokok. Dalam kalangan perokok dan bukan perokok, MMP- 9 dalam ACS dan CCS adalah lebih tinggi secara signifikan berbanding Kawalan (p<0.001). Dalam CCS, MMP-9 dalam kalangan perokok adalah lebih tinggi berbanding bukan perokok (364.75±1.2 vs 197.24±1.2 ng/mL, p=0.036). Manakala, TIMP 3 adalah lebih tinggi secara signifikan dalam kumpulan CCS perokok berbanding Kawalan perokok (26.98±1.1 vs 16.94±1.1, p<0.001). Seterusnya, MMP-9 berkorelasi positif dengan skor Gensini (r=0.556, p<0.001) dan negatif dengan LVEF (r=-0.267, p<0.001) dalam kalangan perokok. Kesimpulannya, merokok mengaktifkan laluan isyarat ⍺1nAChR–ERK melalui peningkatan ERK 1/2 dalam tisu plak aterosklerotik serta peningkatan ⍺1nAChR dan ERK 1/2 dalam PBMC, mencerminkan tindak balas tempatan dan sistemik terhadap pendedahan nikotin. Pengaktifan laluan ini meningkatkan ekspresi MMP-9, seterusnya menyumbang kepada ketidakstabilan plak, peningkatan risiko perkembangan ACS, serta disfungsi jantung dalam pesakit CAD.