Kajian rintis analisis genom bagi varian titisan germa di dalam pesakit aldosteronisme primer kohort Cina dan Melayu di Malaysia

Abstract

Aldosteronisme primer (PA) adalah pendorong utama penyakit tekanan darahtinggi sekunder yang menyebabkan rembesan aldosteron berlebihan di dalamkalenjaradrenal. Secara umumnya, terdapat 2 jenis PA yang dihidapi pesakit iaitu adenoma-penghasil aldosteron (APA) dan hiperplasia adrenal dwisisi (BAH). KelazimanAPAdan BAH adalah lebih kurang 30-40% dan 60-70%, masing-masing. APAselalunyadikaitkan dengan mutasi somatik pada KCNJ5 terutamanya bagi populasi pesakit PAdengan latar belakang Oriental seperti Cina, Taiwan dan Jepun. Kajian lainpulamenunjukkan PA jenis BAH lebih kerap dikaitkan dengan populasi pesakit keturunanAfrika dimana mutasi somatik yang lazim ditemui adalah pada CACNA1D. Tidakseperti APA yang mempunyai nodul adrenal yang jelas, BAH umumnya dicirikandengan sel kluster penghasil aldosteron (APCC). Penemuan berkenaan latar belakangetnik yang berbeza berkait dengan mutasi somatik yang berbeza mencadangkanbahawa terdapat kecenderungan genetik bagi penyakit PA di mana adanyakebarangkalian kehadiran varian titisan germa yang dikongsi di dalampopulasi dengan latar belakang genetik yang sama. Oleh itu, kajian rintis ini dijalankanbagi mengenalpasti varian titisan germa yang berkaitan dengan PA di dalamkohort pesakit PA di Malaysia khususnya dari etnik Cina dan Melayu. Kajian Perkaitan KeseluruhanGenom (GWAS) dijalankan ke atas sampel pesakit PA Cina manakala PenjujukanGenom Menyeluruh (WGS) dijalankan ke atas sampel pesakit PAMelayu. Mutasi yang ditemui disahkan melalui kaedah penjujukan bersasar MassARRAY®. Pertamanya, prevalens mutasi KCNJ5 dalam pesakit PA Malaysia ditentukan. APApesakit Malaysia menunjukkan kelaziman mutasi somatik KCNJ5 yang rendah(49.4%)berbanding kohort Oriental (60-80%). Menariknya, salah satu sampel APAyangmempunyai mutasi KCNJ5 G151R di dalam masa yang sama turut mempunyai mutasi CACNA1H R1253H dan mempunyai profil histologi adrenal yang berbeza. AnalisaGWAS terhadap 193 pesakit PA Cina menunjukkan tindak balas pada kromosom11(rs117595559 , varian intron VPS51). Manakala, analisa WGS terhadap pesakit PAMelayu menunjukkan mutasi titisan germa lazim pada NOTCH4 (gnomAD<0.001), melibatkan 19 daripada 102 pesakit PA. Berikutan itu, kajian fungsian dijalankanuntuk NOTCH4 melalui modulasi gen di dalam sel adrenal yang kelihatanmempengaruhi ekspresi CYP11B2 (gen aldosteron synthase) (p<0.05). Kajianlanjutan terhadap kefungsian NOTCH4 dicadangkan terutamanya menggunakansel endotelium (sel yang sangat mengekspresinya didalam adrenal), bagi memberi gambaran lebih mendalam peranannya dalam patologi PA.