Kesan perubahan umur ke atas fungsi kognitif, status tekanan oksidatif dan profil transkriptomik

Abstract

Penuaan dikaitkan dengan peningkatan tekanan oksidatif yang disertai oleh penurunan fungsi kognitif. Perubahan ekspresi gen dilaporkan terlibat dalam penurunan fungsi kognitif tanpa kehadiran penyakit neurodegeneratif. Maka, kajian ini bertujuan untuk menentukan profil pengekspresan gen dan proses biologi serta hubungkait dengan prestasi kognitif dan status tekanan oksidatif dalam kumpulan umur yang berbeza. Kajian keratan rentas melibatkan 160 orang subjek sihat yang direkrut di sekitar Selangor dan Lembah Klang. Subjek dibahagikan kepada empat kumpulan umur (n=40); 30, 40, 50 dan 60 tahun. Fungsi kognitif dinilai dengan menggunakan ujian Mini-Mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), span digit ke hadapan (FDS), span digit ke belakang (BDS), simbol digit, Rey Auditory Verbal Learning Test segera ingat [RAVLT(I)] dan ingatan tertangguh [RAVLT(D)], serta reproduksi visual segera ingat (VR-I) dan ingatan tertangguh (VR II). Darah subjek diambil untuk menentukan profil biokimia, kerosakan DNA, protein karbonil, dan malondialdehid (MDA). Analisis pengekspresan gen dilakukan menggunakan kit mikroatur HumanHT-12v4.0 BeadChip expression daripada platform Illumina. Perisian Partek dan Pathway Studio digunakan untuk analisis profil pengekspresan gen dan mengenalpasti proses biologi yang mengalami perubahan. Hasil ujian fungsi kognitif melalui MoCA, BDS, RAVLT (I), RAVLT (D), simbol digit, VR-I dan VR-II menunjukkan skor yang lebih rendah dalam kumpulan umur 60 berbanding dengan kumpulan umur 30,40 dan 50. Tahap kerosakan DNA meningkat dengan umur manakala protein karbonil menunjukkan aras lebih tinggi dalam kumpulan umur 40,50 dan 60 berbanding kumpulan 30 tahun. Namun, tiada perubahan aras MDA yang signifikan dalam semua peringkat umur. Analisis korelasi Pearson menunjukkan perkaitan negatif antara kerosakan DNA, protein karbonil dan MDA dengan ujian kognitif. Pengekspresan 20 gen teratas pada p<0.05 dan perubahan gandaan (FC) =1.5 menunjukkan perbezaan regulasi gen PAFAH1B3, HIST1H1E, KCNA3 TM7SF2, RGS1 dan TGFBRAP1 dengan peningkatan umur. Analisa set gen menunjukkan pengekspresan gen dikaitkan dengan proses biologi pengaktifan platelet melalui isyarat GPCR dan isyarat p38 MAPK pada kumpulan umur 40 manakala laluan inflamasi melalui isyarat IL-1 dan isyarat TGF-beta didapati terlibat dalam kumpulan umur 50. Manakala, metabolisme asid lemak omega-6 dan tindakan insulin adalah antara proses biologi yang terlibat dengan peningkatan umur dalam kumpulan umur 60. Kajian ini mencadangkan bahawa prestasi yang lebih rendah dalam ujian fungsi kognitif, peningkatan tahap tekanan oksidatif dan perubahan corak ekspresi gen yang dikaitkan dengan laluan inflamasi, transduksi isyarat dan tapak jalan metabolik mungkin memainkan peranan penting dalam penurunan kognitif yang berkait dengan usia. Oleh itu, hasil kajian ini dapat memberi implikasi penting untuk mencari petanda-bio dalam penurunan kognitif serta menawarkan molekul sasaran bagi mencapai penuaan sihat semasa usia tua.