Perhubungan genotip dan fenotip pada pesakit dengan osteogenesis imperfekta

Abstract

Osteogenesis imperfekta (OI) adalah penyakit genetik tulang yang jarang berlaku. Ciri klinikal utama OI adalah kerapuhan tulang dan pengurangan ketumpatan tulang. Penyakit ini pada awalnya dianggap berlaku disebabkan mutasi pada gen kolagen COL1A1 dan COL1A2. Kini terdapat sehingga 15 gen baru yang telah dikenalpasti boleh menyebabkan OI. Klasifikasi OI secara umumnya adalah berdasarkan ciri klinikal dan radiologi pesakit yang dibahagikan kepada empat kumpulan (I hingga IV) dengan kadar keterukan yang berbeza. Walaupun begitu, terdapat pertindihan ciri klinikal di antara empat kumpulan ini yang kadangkala menyukarkan diagnosis pesakit. Oleh itu, tujuan utama kajian ini adalah untuk mengenalpasti mutasi genetik pesakit OI dari Malaysia dan seterusnya mengkaji perhubungan di antara mutasi genetik dengan ciri klinikal pesakit. Penjujukan sasaran menggunakan 14 panel gen telah dijalankan bagi mengenalpasti mutasi genetik pada 29 orang pesakit OI kumpulan I, III, IV dan V. Pengesanan mutasi dijalankan menggunakan perisian Ion Torrent Suite versi 5 dan anotasi varian dilakukan dengan menggunakan perisian ANNOVAR. Validasi mutasi telah dijalankan menggunakan penjujukan Sanger dan analisis in-silico dilakukan untuk mengenalpasti kesan mutasi pada protein. Hasil kajian mendapati bahawa terdapat sebanyak 62% pesakit mempunyai mutasi pada gen kolagen, iaitu 48% (n=14) pada COL1A1 dan 14% (n=4) pada COL1A2. Selain itu, terdapat sebilangan kecil pesakit (28%, n=8) yang menunjukkan mutasi pada, IFITM5, BMP1, P3H1 dan SERPINF1. Kebanyakan pesakit didapati mempunyai kadar keterukan penyakit yang sederhana dan teruk. OI kumpulan I adalah disebabkan oleh mutasi kuantitatif pada COL1A1, manakala majoriti OI kumpulan III dan IV berlaku akibat mutasi kualitatif pada kedua dua gen kolagen. Mutasi kuantitatif mempunyai ciri klinikal yang lebih ringan berbanding kualitatif melalui perbandingan ciri klinikal dentinogenesis imperfekta (DI), kecacatan pembentukan tulang dan keupayaan untuk berjalan dengan bantuan. Kesimpulannya, mutasi genetik pesakit OI di dalam kajian ini didapati selari dengan populasi OI yang lain, iaitu kebanyakan mutasi dikenalpasti pada gen kolagen. Kolerasi genotip dan fenotip pesakit OI juga menunjukkan kadar keterukan pesakit dapat diramal berdasarkan jenis mutasi yang berlaku. Oleh itu, kajian ini bukan sahaja penting kepada klasifikasi genetik OI yang lebih spesifik untuk diagnosis pesakit, malah membantu dalam kounseling genetik pesakit OI.