Mutasi somatik DNA mitokondria, tekanan oksidatif dan fungsi glikolisis di dalam glioma yang pelbagai gred

Abstract

Glioma merupakan salah satu penyakit yang paling mencabar dari segi rawatannya walaupun pelbagai usaha telah dijalankan bagi memahami patogenesis dan menemui penanda molekul yang berpotensi. Mitokondria memainkan peranan yang penting dalam metabolisme tenaga sel, homeostasis redoks dan apoptosis, di mana kesemua ini merupakan komponen utama di dalam biologi kanser. Mutasi DNA mitokondria (mtDNA) berpotensi menjejaskan fungsi rantaian respiratori serta mengakibatkan perubahan tekanan oksidatif dan fungsi glikolitik. Ini seterusnya boleh mempengaruhi pertumbuhan dan sifat agresif ketumbuhan. Kajian ini bertujuan untuk mengkaji hubungan mutasi mtDNA di dalam titisan sel glioma yang pelbagai gred dengan kesan tekanan oksidatif, fungsi glikolitik dan fungsi mitokondria. Seterusnya, korelasi mutasi somatik mtDNA dalam sampel tisu dengan pelbagai fenotip klinikal, termasuk gred histologi, turut dijalankan. Tahap tekanan oksidatif, fungsi glikolisis dan fungsi mitokondria serta mutasi mtDNA ditentukan. Dengan menggunakan penjujukan keseluruhan genom mitokondria secara mikroatur, tiga mutasi tidak sinonimus yang diramal memberi kesan patogenik ke atas protein telah dikenalpasti di dalam dua titisan sel glioma, iaitu 1321N1 (gred II) dan SW1783 (gred III). Kedua-dua sel ini menunjukkan kemerosotan fungsi mitokondria apabila dibandingkan dengan sel LN 18 (gred IV) dan sel astrosit normal manusia primer yang tidak mempunyai mutasi mtDNA yang patogenik. Titisan sel dengan tahap tekanan oksidatif yang lebih tinggi juga didapati mengalami lebih banyak mutasi mtDNA. Secara keseluruhannya, semua sel glioma memaparkan peningkatan glikolisis aerobik dengan perubahan di dalam fungsi glikolisis di mana ia mencerminkan keperluan metabolik masing-masing. Oleh itu, mutasi mtDNA di dalam glioma mungkin menjejaskan fungsi kompleks respiratori sel, mencetuskan kitaran tekanan oksidatif dan peralihan metabolik yang seterusnya menggalakkan proses tumorigenesis. Secara purata, 75% daripada 40 pasang tisu glioma yang dikaji didapati mengandungi sekurang-kurangnya satu mutasi somatik mtDNA. Walaupun mutasi ini agak biasa, tidak terdapat korelasi yang baik dengan gred histologi piawai. Tetapi, sesetengah corak mutasi didapati berkorelasi dengan ketumbuhan berulang, kes yang hasil pembedahan jangka pendeknya kurang memuaskan dan ciri keheterogenan pada imej magnetik resonans (MRI). Ini berkemungkinan membawa nilai terhadap subklasifikasi bagi prognostikasi pesakit serta membantu diagnosis klinikal. Kesimpulannya, penentuan taraf mutasi mtDNA, tekanan oksidatif dan fungsi glikolisis di dalam glioma dapat melengkapkan penyelidikan translasi integratif kini. Kajian lanjut ke atas fungsi mutasi patogenik yang dikenalpasti juga berpotensi untuk meningkatkan pemahaman ke atas laluan gliomagenesis yang terlibat dan membawa harapan kepada peluang terapeutik baru.