Pembangunan Skor Risiko dan Identifikasi Interaksi Gen-Gen dan Gen-Persekitaran Pada Pesakit Diabetes Melitus Jenis 2 Yang Meninggal Dunia Akibat Penyakit Jantung Koronari Dalam Kalangan Peserta Projek Kohort Malaysia

Abstract

Kajian hubung kait seluruh genom (GWAS) telah menemui pelbagai polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) berkaitan penyakit jantung koronari (CHD). Namun, majoriti data SNP diterbitkan daripada populasi Kaukasia, Asia Selatan, dan Asia Timur. Setakat ini, SNP CHD khusus untuk populasi di Malaysia belum pernah diperincikan, di samping ketiadaan data GWAS berkenaan kematian CHD serta interaksi gen-gen dan gen-persekitaran dalam kalangan individu T2DM di Malaysia. Kajian dua fasa ini melibatkan peserta Projek Kohort Malaysia atau The Malaysian Cohort (TMC). Pada fasa 1, kajian kes-kawalan dijalankan terhadap 224 individu T2DM yang mengalami kematian CHD dan 625 individu T2DM yang meninggal dunia atas lain-lain sebab untuk memperincikan faktor genetik, interaksi gen-gen dan gen-persekitaran, serta mengenal pasti laluan molekular berkaitan melalui GWAS rintis. Selain itu, skor risiko klinikal (CRS) dan poligenik (PRS) turut dibangunkan untuk mengelas kematian CHD. Pada fasa 2, kebolehupayaan PRS dan CRS untuk meramal kematian CHD dijalankan terhadap 806 individu T2DM melalui kajian kohort retrospektif. SNP paling signifikan berkait dengan kematian CHD adalah rs6765857 (ZBTB38) (OR=2.81, P=7.18×10–7) (laluan miR-7702). Analisis haplotip mendapati interaksi gen-gen paling signifikan ditunjukkan oleh rs145740671 (HMX1), rs57987238 (KLF3), rs35887929 (UGT2B10), dan rs10025870 (LOC105377356) (laluan rembesan hempedu). Manakala, interaksi gen-gen paling signifikan melalui analisis epistasis adalah antara rs976702 (RPH3A) dan rs114364273 (TEKT3) (laluan rembesan oleh sel dan aktiviti pengangkut ion monoatom transmembran). Interaksi gen-persekitaran paling signifikan pula diperhatikan antara rs11507667:TT+TC (EXD3)×wanita (laluan aktiviti eksonuklease 3’–5’); rs12247776:CC+CT (LINC01166)×HDL-C normal (tiada laluan diperkayakan); rs71505297:TT+TC (RXRA)×WHtR abnormal (laluan pengikatan unsur tindak balas vitamin D); serta rs17774267:GG+GC (intergenik)×WHR abnormal dan rs75835711 (intergenik):CC+CT×WHR abnormal (tiada laluan diperkayakan). Skor CRS (AUC=0.705) dan PRS (AUC=0.762) berupaya mengelas serta berkadar langsung dengan kebarangkalian kematian CHD pada nilai ambang. Peserta T2DM dengan CRS+PRS berisiko tinggi mempunyai nisbah bahaya 6.49-kali ganda untuk mengalami kematian CHD berbanding peserta berisiko rendah dengan purata kelangsungan hayat 6.56 berbanding 9.16 tahun. Kesimpulannya, kajian semasa mengenal pasti faktor genetik serta interaksi genetik yang unik bagi populasi negara ini. Skor risiko yang dibangunkan berpotensi untuk diadaptasi dalam amalan perubatan jitu untuk mengelas pesakit berdasarkan kategori risiko serta memberikan kaedah rawatan terbaik kepada pesakit T2DM di Malaysia